美國micromeritics / 2024年十月份電子報 –測量錠劑的體積、密度和孔隙率以進行包膜過程控制和品質控制

目的
許多藥錠都經過包膜 (coated)以改善在體內藥效。包膜用於掩蓋活性藥物成分 (API) 的味道並控制溶解位置和速率，以幫助吸收、減少副作用或透過控釋延長作用。因此，包膜完整性和厚度可能是錠劑的關鍵品質屬性 (CQA)。包膜必須始終覆蓋整個錠劑，並且足夠厚，以便將 API 安全地輸送到預期的作用部位，但又不能太厚，以免片劑通過作用部位而不溶解。因此，能夠快速、可靠地測量和控制包膜完整性至關重要。

本應用說明介紹了一項研究，其中使用 Micromeritics^® AccuPyc II 氣體置換法真密度分析儀和 Micromeritics^® GeoPyc外觀密度(envelope)分析儀來比較包膜錠劑和未包膜片劑的特性。這些儀器分別測量骨架(skeletal)體積和外觀體積，該數據與提供的樣品質量相結合可以產生四個參數，它們是：骨架和外觀密度以及樣品的孔隙率。孔隙率值也可用於確定固體分數，簡單地為[(100 - 孔隙率)/100]。這些將在下面的“物理特性入門”中進一步討論。

這項研究的結果強調了錠劑刮擦和分裂對骨架密度和孔隙率的影響，以及如何使用它們來評估包膜品質。這些數據說明了使用這兩種測量來監測塗層過程的潛力和價值。

分析設備

AccuPyc 氣體置換法真密度分析儀

AccuPyc 是一種氣體置換法真密度分析儀，其工作原理是有兩個腔室；一為樣品室和一為膨脹室，兩個腔室的體積都經過仔細校正。將樣品裝入樣品室並透過閥門 a 加壓，然後使用偵測器 t 記錄平衡壓力。然後氣體通過閥門 b 擴散至膨脹室，在此再次記錄平衡壓力。使用理想氣體定律，可以根據已知的腔室體積和測量的壓力值來計算樣品所佔據的體積。測量的體積是樣品的骨架體積，因為氣體滲透到所有可進入的孔隙空間。

GeoPyc 外觀密度分析儀

GeoPyc 使用已知直徑的精密圓柱體，其中填充有自由流動的準流體固(粉)體位移介質，以測量外觀體積。樣品室振盪，使介質振動，同時將介質壓縮到規定的值 鞏固力以建立介質體積（位置 A，在步驟 1：空白中）。然後將樣品加入圓筒中並重複壓實過程（步驟 2：測量中的位置 B）。Micromeritics® DryFlow 置換介質在測量過程中貼合樣品表面，但不會滲透任何孔隙空間。無論樣品的幾何形狀如何，介質都會在樣品周圍形成緊密壓實的層。因此，所得體積被描述為外觀體積。

實驗方法
對包膜(Coated)和未包膜 (Uncoated)錠劑進行測量；一為完整(Whole)的藥錠，和刮痕 (Scratched)的，又或是減半(Halved)錠劑
 

使用 AccuPyc 和 GeoPyc 測試了緩解消化不良和腸溶阿斯匹靈錠劑的樣品。消化不良藥錠沒有包膜，設計用於在嘴裡咀嚼和吞嚥。它們在胃酸中發生反應並溶解。相較之下，阿斯匹靈錠劑有聚合物塗層，可以讓它們完好無損地通過胃。雖然聚合物不會與胃酸發生反應，但它在小腸的鹼性條件下會迅速分解，進而實現目標溶解和 API 吸收。

對錠劑進行整體測試、刮痕（以模擬塗層損壞）和減半測試。因此，測試系統檢測塗層缺陷的能力。兩種類型的錠劑均以相同的方式進行處理，以產生一組全面的比較數據；其中未包膜錠劑作為對照，且 對每個樣品進行重複測試。

所有樣品製備和分析，包括系統校正、12個樣品組的數據收集和書擋(bookend)測試，均在大約 4.5 小時內完成。

分析結果

下面給出了兩組錠劑的差異圖，顯示了骨架(真)密度和孔隙率。從樣品到樣品，這兩個參數表現出最大的變化。透過從每個其他值中減去每個資料集的最低值（每種情況下整個片劑的值）來產生差異值。

首先看一下骨骼密度變化的數據（左圖），很明顯，刮擦或減半對包衣阿斯匹靈片（綠松石條）的影響比未包膜消化不良錠劑（綠色）大得多。對於消化不良藥片，與刮擦相比，反應大約是減半的兩倍，但從絕對值來看，觀察到的變化與測量相關的誤差大致相當。因此，此趨勢的統計顯著性較弱。相較之下，阿斯匹靈的刮擦會導緻密度的顯著變化，進一步的損壞（減半）只會引起適度的進一步變化。這些結果表明，骨架密度的變化可能錠劑包覆損壞的敏感指標。

包膜阿斯匹靈的孔隙率數據（右圖 - 紫色條）顯示出更線性的趨勢，從整個到刮痕到減半。這對於檢測塗層損壞也可能足夠敏感。這些數據表明，一旦內部未包膜的材料暴露出來，片劑就會變得更加多孔，這是預期的結果。消化不良片劑（藍色條）的結果顯示出比預期更明顯的趨勢，特別是考慮到密度數據。他們認為錠劑不是均勻的，而是片劑的外表面比中心更緻密且孔洞更少，這可能是壓錠機中壓實不均勻的結果。總而言之，兩組數據表明，雖然孔隙率可用於檢測包膜完整性問題，但它是一個不如密度有用的參數，因為包膜錠劑和未包膜錠劑都顯示出相同的趨勢。

兩種錠劑類型的密度或孔隙率變化與錠劑損壞的差異圖。對於阿斯匹靈包膜錠來說，刮擦和減半的影響更為明顯

數據討論

這項研究強調了 AccuPyc 和 GeoPyc 組合使用的價值，可快速、簡單地監測錠劑包膜完整性，以進行製程控製或 QC。 AccuPyc 和 GeoPyc 一起可以快速、可靠地測量五種物理特性，這些分析都可以用於製藥製程控制。 這裡提供的數據清楚地顯示：

■ 由於藥錠包膜完整性喪失，孔隙率和骨架密度都會改變

■ 密度結果具有足夠的辨別能力，可以偵測相對較小的表面缺陷

物理特性說明 – 密度、體積和孔隙率

• 密度

密度或許是一個相對簡單的術語，定義為質量除以體積。在實驗室規模上，數值通常以 g/cm³ 為單位。然而，定義和量化體積的方法有多種。每個都會產生不同的密度參數。

• 體積

在此描述的研究中，包膜和骨骼(真)密度是透過以下測量確定的：

■ 外觀體積，即樣品在空間中佔據的體積，包括樣品的固體含量以及樣品中的任何孔隙空間或空隙

■ 骨架體積，即構成樣品的實際固體的體積

• 孔隙率

外觀密度和骨架(真)密度的測量獨立有用，但也可以組合起來確定孔隙率。孔隙率是通常以百分比表示。它量化了樣品中有多少是固體，有多少是空氣。當使用體積值時，孔隙率可以使用以下公式計算，並且與質量無關。還有一個可與密度值一起使用的相應方程，因為孔隙率與質量無關，因此此處優選體積方程。

固體分數也可以根據孔隙率的知識來計算，並由以下方程式給出：

這些值是相互關聯的，其中孔隙率描述了空白空間的量，而固體分率 (Fraction)描述了任何給定樣品中的固體量。因此，固體分率的高值表示樣品中固體含量高，這對應於低孔隙率。相反，孔隙率值高表示樣品中的總孔體積高，並且對應於低固體分數值。

資料來源:micromeritics官網